«آقای مرسدس» داستان قاتل دیوانهای به نام بردی هارتسفیلد را روایت میکند که با فرستادن نامه و ایمیل، در حال آزار و اذیت یک مامور پلیس بازنشسته به نام بیل هاجز است. این پلیس سابق، در ادامه تصمیم به مبارزه میگیرد و دست به هر کاری (حتی خلافکارانه) میزند تا قبل از اینکه او مرتکب قتل دیگری شود، جلویش را بگیرد...
ماجرای داستان این سریال بعد از 25 سال از سر گرفته می شود که ساکنان یک شهر عجیبغریب (در شمالغربی کشور) در این فکر هستند که چگونه ملکه مراسم آغاز سال تحصیلی آن ها به قتل رسیده است، حال همه در تلاش برای کشف ابعاد مختلف این قتل مرموز هستند...
داستان با قتل دختری به نام لاورا پالمر که در شهر آرام توین پیکس زندگی می کند آغاز می شود. اهالی این شهر از این قتل شگفت زده می شوند و کلانتر شهر از دال کوپر کار آگاه FBI برای کشف راز قتل کمک می خواهد، وقتی کوپر تحقیقات خود را برای پیدا کردن قاتل آن دختر آغاز می کند به مسائل مشکوکی بر خورد می کند و اینطور بنظر می رسد همه اهالی رازی را از او مخفی می کنند که او می بایست این راز را کشف کند...